Dec 01, 2023
장내 미생물총은 폐 이식 후 동종이식 안정성과 연관되어 있습니다: 전향적 코호트 연구
신호 전달 및 표적 치료(Signal Transduction and Targeted Therapy) 8권, 기사 번호: 326(2023) 이 기사 인용 측정 항목 세부 정보 장 내 교대 미생물군이 동종이식의 위험에 기여하는지 여부
신호 변환 및 표적 치료 8권, 기사 번호: 326(2023) 이 기사 인용
측정항목 세부정보
장 내 교대 미생물군이 폐 이식 수혜자(LTR)의 환경에서 동종 이식 거부(AR) 및 폐 감염(PI)의 위험에 기여하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. LTR의 유망한 다기관 코호트가 4개의 폐 이식 센터에서 확인되었습니다. 한 쌍의 대변과 혈청 검체를 수집하여 샘플링 시 진단에 따라 AR, PI 및 무사건(EF) 그룹으로 나누었습니다. 대변 샘플은 메타게놈 서열분석에 의해 결정되었습니다. 그리고 변경된 미생물 군집의 잠재적 영향을 분석하기 위해 쌍을 이루는 혈청에서 대사 산물과 사이토카인이 검출되었습니다. 전체적으로 146개의 쌍을 이루는 샘플(AR = 25, PI = 43, EF = 78)을 분석했습니다. 특히, 우리는 AR의 장내 미생물군집이 487종과 구성 다양성이 감소하는 주요 고갈 패턴을 따른다는 것을 발견했습니다. 추가 다중 오믹스 분석에서는 AR 및 PI에서 혈청 대사물질이 고갈되고 염증성 사이토카인이 증가한 것으로 나타났습니다. AR에서 감소하고(2.4% 대 0.6%) 혈청 IL-1β 및 IL-12와 부정적으로 연관되어 있는 Bacteroides 유니폼은 EF의 장내 미생물군집 네트워크에서 구동되는 종으로 확인되었습니다. 기능적으로, EF 표본은 만노스와 양이온성 항균 펩타이드 대사와 관련된 프로바이오틱스가 풍부했습니다. 또한, 미생물군집, 대사체 및 임상 매개변수를 기반으로 하는 지원 벡터 기계 분류기는 AR(AUPRC = 0.801) 및 PI(AUPRC = 0.855)를 높게 예측하여 미생물군집 데이터세트가 특히 높은 진단력을 보여주었습니다. 결론적으로, 파괴적인 장내 미생물군은 동종이식 거부반응 및 감염, LTR의 전신 사이토카인 및 대사산물과 유의미한 연관성을 보여주었습니다.
폐 이식은 말기 폐질환 환자에 대한 잠재적인 치유 치료법입니다.1 그럼에도 불구하고, 폐 이식 후 전체 생존율은 다른 고형 장기 이식 방식에 비해 여전히 열등합니다.2,3 성인 폐 이식 수혜자(LTR)의 경우 이식 후 1년 동안 생존하면 평균 생존 기간은 6.7년에서 8.9년으로 증가합니다. 심각한 동종이식 거부반응(AR)과 폐감염(PI)은 이식 후 1년 이내에 가장 흔한 합병증입니다.4 이러한 질병은 사망의 주요 원인일 뿐만 아니라 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)와도 관련이 있습니다.5 염증성 일차 이식 기능 장애와 같은 동종이식 사건은 AR 및 PI의 후속 발달과 관련이 있습니다.6,7,8 그럼에도 불구하고 폐 거부반응 및 감염에 대한 민감성에 대한 소인은 완전히 이해되지 않았습니다.2
유전자 염기서열 분석을 기반으로 한 이전의 종단적 연구에서는 미생물군집이 건강한 피험자에서 감지할 수 있고, 병리학적 질환에서 변경되며, 임상 결과와 유의미하게 연관되어 있음이 밝혀졌습니다.9,10 감소된 장내 미생물 다양성은 동종이식편 질환의 병인 및 중증도와 상관관계가 있습니다.11,12 또한 장내 미생물군집이 동종면역 및 거부반응을 조절할 수 있다는 설득력 있는 증거가 나타났으며, 이는 장내 미생물군집이 장기 이식의 치료 표적으로 직접적으로 관련되어 있음을 나타냅니다.13,14 또한, 간 및 신장 이식을 받은 환자를 대상으로 한 종단적 연구에서는 장내 미생물군집이 파괴되는 것으로 나타났습니다. 이식 후 중요한 대사 경로의 다양성 상실과 단일 종의 지배, 항생제 내성 유전자의 유병률 증가가 특징입니다.12 이러한 결과는 잠재적인 장내 미생물군집 표적 개입이 고형 장기를 이식받은 환자의 생존에 영향을 미칠 수 있음을 뒷받침합니다. 이식.
하기도의 미생물군이 폐 이식 후 국소적인 영향을 미칠 수 있다는 가능성은 널리 보고되었습니다.15,16,17 이들 연구에 따르면, 하기도 세균 부담의 증가와 다양성의 감소는 AR 증가 및 생존율 저하와 관련이 있습니다. 한편, 폐 염증이 있는 환자에서는 장 관련 박테리아가 상당히 풍부했습니다. 더 중요한 것은 최근 연구에 따르면 장내 미생물군이 천식 및 아토피 발생과 같은 호흡기 질환을 결정하는 데 필수적이라는 사실이 밝혀졌습니다.18 흥미롭게도 Wu et al. AR 마우스 모델에서 장내 미생물군의 직접적인 면역 매개 기능은 Th17 반응의 손상을 통해 발생한다는 것을 나타냅니다. 현재까지 장내 미생물군집이 폐 이식 환경에서 동종 이식 질환과 연관될 수 있는지 여부는 현재 알려져 있지 않습니다.
2-fold change (FC)). These results are similar with previously reported findings, such as a relative depletion in probiotics bacteria (like Bacteroides uniformis, Lachnospiraceae bacterium, Blautia obeum, and Phascolarctobacterium succinatutens), and enrichment of Enterococcus phage_IME_EFm1 and Desulfovibrio sp_An276 in patients with pulmonary inflammation. In these species, bacteria families from Bacteroides and Lachnospiraceae are known producers of short-chain fatty acids (particularly butyrate), which play crucial roles in boosting host immunity.20,21 Moreover, three species were significantly enriched and 18 were decreased in the PI samples (Fig. 2g and Supplementary Table 5). However, the differences between the AR and PI groups were not be observed at the species level (Supplementary Fig. 3). Next, we combined the AR and PI samples into an allograft disorder group. The species shared by more than 50% of the subjects in the allograft disorder or EF group were used to construct a microbial co-abundance network. The allograft disorder and EF group differed significantly in the characteristics of the gut microbial network. Observably, the gut microbiota of the EF group formed a more robust community (Fig. 3a, b). Fewer edge numbers, node numbers, net connectivity, and net vulnerability were observed in the network of allograft disorder samples than EF, indicating higher network connectivity in the EF LTRs (Supplementary Table 6). We asked whether any key species drive the differences between the networks based on the parameters of average degree, closeness centrality, and betweenness centrality. We identified a bacterial species of the Bacteroides family, indexed uniformis, which enriched EF (Relative abundance = 2.4%) and significantly reduced in AR (Relative abundance = 0.6%, FDR = 0.04). It was reported as an immunomodulatory probiotic, optimizing the systemic Th1/Th2 balance to reduce autoimmune disorders in experimental models.22 Furthermore, Netshift analysis revealed that the Bacteroides uniformis had a higher neighbor shift (NESH) core (1.125) and stronger betweenness among 39 driven species (Supplementary Table 7). This finding supports that the Bacteroides uniformis is the main driver species for the changed microbial community./p>2-FC./p>2-FC) or the significantly changed serum metabolites (p < 0.05) were used to construct SVM models. Integration of all the above variables was also used to construct the SVM model. We assigned the 104 samples of SPH to the training cohort and 42 samples of the other three centers to a validated cohort. We performed the cross-validation and parameter optimization was used to develop the models in the training samples. The validated samples were used for testing. A PRC was determined, and the AUPRC was calculated to evaluate the diagnostic values of the classifiers. We identify Feature contribution index were obtained by identifying the best alpha value, fitting a final model on the whole data set, and reporting features contribution of this model./p>
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